牵头抗大逆转录病毒传染治疗法（combination antiretroviral therapy， cART）能高效抑制HIV-1在病者外周血里的病毒传染载值进而相当程度程度上延缓HIV病者的寿命，但HIV-1潜藏在托（latent reservoir）的存有使得病毒传染在庞大的药剂治治疗法受阻下仍以求小规模传染（persistence），所以如何彻底移除HIV-1潜藏在托已成为当在此之前康复HIV的首要障碍。近年来分析人员致力于HIV-1机制性康复（functional cure）的方法有，借此通过不同途径逐步缩小并最终移除精子病毒传染潜藏在托，从而使得病者在里止cART后，病毒传染载值能均受益长期掌控而不发生短暂性。这其里最具潜力的方法有之一被称作“shock and kill”，即通过开发和其所用高效低毒的潜藏在大逆转位点（latency reversing agents， LRAs）触发潜藏在托细实际上形膜里的HIV-1在此之前病毒传染（provirus），使得稳态平衡状态的潜藏在托细实际上形膜能够再次大值遗传物质病毒传染，来使致细实际上形膜病变效其所（cytopathic effects， CPEs）及免疫其所答最终以求伤并移除。
然而，分析见到被给予欣慰的LRAs虽然能在精子和精子直接触发潜藏在的HIV-1，但潜藏在托细实际上形膜并勉强均受益下降。换言之，实际上依靠LRAs以缩小潜藏在托的策略存有理论和/或其所用上的不足。之后的分析见到，HIV-1潜藏在传染的细实际上形膜存有一套特有的机制以反击近战，从而不稳定的了病毒传染潜藏在托的存有。因此，促成HIV-1如何催立体化反应细实际上形膜途径以减低其活过性（viability），以及如何打破此种催立体化反应，对于全面性优立体化“shock and kill”机制性康复策略至关重要。
近日，Science Advances在线发表了英国密歇根加利福尼亚的学校Wexner医学里心Jian Zhu教授团队的成果Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一创作者 Dawei Zhou）。分析见到，细实际上形膜活过及细实际上形膜周期催立体化反应趋化位点Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1稳固潜藏在传染细实际上形膜以免均受近战不可忽视决定性催立体化反应作用。
作为细实际上形膜有丝分裂重要的“哨点”分子（checkpoint），PLK1在非分裂细实际上形膜里的机制，尤其是作准备催立体化反应细实际上形膜活过与抗凋亡总体同样引人关注。Jian Zhu团队见到，HIV-1通过初始传染（de novo infection）和潜藏在触发（reactivation from latency）两种病毒传染遗传物质手段大多能显着减低PLK1在HIV-1天然靶细实际上形膜——原代CD4+ T细实际上形膜里PLK1的细实际上形表达值，同时见到HIV-1 Nef细实际上形作准备了PLK1的细实际上形降至。分析人员全面性揭示了Nef可通过胁持实际上形内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）回波途径降至PLK1的细实际上形水准。后续分析表明，HIV-1介导的PLK1细实际上形水准减低正因如此增进了细实际上形的SUMO立体化（SUMOylation），同时抑制了乙酰基立体化（ubiquitination）以及细实际上形酶复合体（proteasome）作准备的裂解。SUMO立体化PLK1发生入核并在核内聚集，不稳定的并减低细实际上形水准的同时也加强了细实际上形膜活过回波（cell survival signaling）。
在此新的，分析人员见到通过药剂拮抗PLK1以及敲低PLK1表达大多能直接增进HIV-1正向的细实际上形膜死亡，而在缺失HIV-1遗传物质的细实际上形膜里，PLK1的拮抗与敲低大多尚未造成相比细实际上形膜死亡。此分析表明PLK1的存有受阻了HIV-1遗传物质所归因于的CPEs，而打破此种受阻，病毒传染以求直接地正向细实际上形膜近战。全面性的分析表明，来使LRAs以触发潜藏在的HIV-1，PLK1的药剂拮抗能够相比下降HIV-1阳性病者外周血稳态CD4+ T细实际上形膜（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1潜藏在托的主要据点）里病毒传染潜藏在托的容值（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1作准备减低潜藏在细实际上形膜生存性，反击细实际上形膜死亡，不稳定的潜藏在托总体不可忽视重要的催立体化反应作用，而拮抗PLK1则可直接辅助HIV-1潜藏在托细实际上形膜的移除，这对更进一步全面性围绕HIV-1机制性康复分析不可忽视了积极的指导作用。
众所周知，虽然HIV-1不是一种典型的致癌症病毒传染（oncovirus），但HIV病者由于病毒感染，所致归因于造成了众多HIV定义性胃癌症（AIDS-defining cancers， ADCs）比如卡罗兰肉瘤（Kaposi sarcoma， KS）、原发性里枢神经淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及包括肺癌症（lung cancer）、胃癌症（liver cancer）、口腔癌症（oral cancer）、癌症（ cancer）等在内的非HIV定义胃癌症（non-ADCs， NADCs）。分析见到绝大部分上述胃癌症伴随有PLK1的极度降至，而PLK1时至今日已作为重要的胃癌症治治疗法靶标来顺利完成类固醇制造和针灸干预。因此，本分析的另一个耀眼在于揭示了对于HIV病者，牵头PLK1类固醇与cART顺利完成治治疗法的潜在可行性与重要意义。即使如此但才会PLK1类固醇一总体能够打破HIV-1潜藏在细实际上形膜反击近战的固有机制，辅助潜藏在托细实际上形膜的移除，另一总体也才会遏制胃癌症的加剧与蔓延，不可忽视一箭双雕之解毒。因此，更进一步的分析其所着眼于精子物理及针灸的测试（clinical trials），审计PLK1类固醇与cART牵头使用的直接性。
英国密歇根加利福尼亚的学校Wexner医学里心病理系Jian Zhu教授为本文通讯创作者。博士后分析员Dawei Zhou为本文第一创作者。萨凡纳的学校波士顿校本部Wei Zhang，麻省理工学院医学院丹娜—法伯胃癌症分析所Jun Qi以及诺华（剑桥）材料科学分析院Jay Bradner作准备协力。
原始出处：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
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