卵巢癌患者遗传物质检测策略

ESMO面世的Ⅲ期临床实验PAOLA-1研究者的资料不仅得出结论了PARP抑制剂（PARP inhibitor，PARPi）罗伊帕博协同贝伐珠他汀的建议书可用做脑瘤病征前沿保持稳定治疗法，两个预先指定的亚组量化[分别基于BRCAm静止状态和相似性重组弱点（homologous recombination deficiency，HRD）静止状态]的乙型肝炎结果将一个稍许无聊的名词 “HRD”带入大家的关切范围。为此，我们将通过阐明PARPi的抗生素效用中间体，看BRCA变异与HRD的紧密联系。结合除此以外的临床资料量化HRD就其检验的说明应用和临床价值。程玺 任教，复旦大学医科儿科主任中医师 任教，上海抗癌协就会儿科分就会副主席，杭州市中医师协就会儿科学中医师分就会副主席 ，杭州市医学就会儿科大学本科副主席就会少年儿童副主席，杭州市医学就会涉外医疗研究者就会少年儿童副主席，国际儿科协就会（IGCS）社团，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等杂志审稿科学家。1. 从BRCA1/2变异说到PARPi的效用中间体PARP是复原DNA单链重击的这两项激酶，当PARP抑制剂特异性抑制PARP激酶介导的DNA单链重击复原必需时，没复原的DNA单链重击在DNA激活时将转化为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则通常仰赖两个必需顺利进行复原，1）相似性重组（homologous recombination，HR）必需；2）非相似性侧边复原必需。整体而言于后者，HR必需由于可用的是姐妹染色体上对应的没重击序列作为模板顺利进行精准激活，从而是一个多种类别的复原必需，DSBs可以高效可靠地获取复原。位于17号染色体的BRCA1变异和13号染色体的BRCA2变异，它们编码的BRCA是HR必需中就会的这两项蛋白质之一，BRCA蛋白质机制的缺失就会随之而来HR必需不能正常开始运行，其中就会BRCA1/2变异则是引起BRCA蛋白质机制缺失从而随之而来HR必需机制受损的类似原因。BRCA1/2变异的细胞就会投入可用非相似性侧边复原系统，这一必需是细胞导致紧急情况时采用的应急措施，可用非相似性DNA迅速地将DSBs复原，从而阻止进一步的伤害。这种极端的方式，由于采用非相似性DNA复原，随之而来大量的变异复原错误，损失不能获取精确复原，错误迅速地积累，终于随之而来细胞增殖。PARPi可通过这种协同伤人效用对BRCA变异弱点的脑瘤病征发挥高效的抗癌效用，我们将这样的效用前提称为“协同伤人”。PARPi在BRCA1/2变异病征中就会的在多项研究者中就会被得出结论。其中就会引起最大轰动一时的是SOLO1研究者，这是第一项赞扬PARPi（罗伊帕博）用做载运BRCA1/2变异的末期脑瘤含锰化疗后前沿保持稳定治疗法的随机、双盲、疗效解读的国际多中就会心的大型Ⅲ期临床实验者，其中就会BRCA1/2变异作为研究者入组的标准之一起到了精确择优病征的效用。共若按391唯末期脑瘤、输卵管癌和上皮细胞腹膜癌病征按照2∶1的人口比唯分别接纳罗伊帕博和疗效的治疗法。接纳治疗法3埃尔罗伊帕博组中就会仍有60%的病征没牵涉到性疾病进展，疗效组中就会的人口比唯为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。中就会位随访41个月末时，罗伊帕博组仍有最少一半的病征没患上，就其量化假设中就会位无进展生存期（PFS）比起疗效组加长36个月末。2.从BRCA变异到HRD的穿过就有在1990s就推测BRCA与遗传性乳癌和脑瘤的家族发病风险就其，之后的10多年的研究者更是确立了BRCA在细胞分化过程中就会对于保护染色体的构造和平衡性的不可或缺效用。起初我们用HRD来描述具有BRCA1/2变异变异的病征平庸不止的不能通过精确的HR路中来复原DSBs的静止状态。然而随着研究者的深入我们推测HR路中中就会其他变异的变异、表观生物化学的改变乃至一些目前不能确认的中间体比方说就会随之而来HRD，共存HRD的细胞将不能正常复原DNA的重击，终于平庸为变异组构造和数量的不平衡。2019年在ESMO就会议上公布的Ⅲ期临床实验PAOLA-1的研究者结果夙示，前沿选用贝伐珠他汀顺利进行保持稳定治疗法加用罗伊帕博将夙着提升末期脑瘤病征（ITT许多人）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚组量化夙示在有组织BRCA变异（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD乙型肝炎（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚组中就会较之于贝伐珠他汀单药保持稳定治疗法，贝伐珠他汀协同罗伊帕博组的许多人PFS获益更明夙。此外，许多人资料的量化夙示在806名受试者中就会HRD乙型肝炎（PALOLA-1可用的是 Myriad一些公司的变异瘢痕检验试剂盒My Choice HRD test，HRD积分极小42认为是HRD乙型肝炎）的病征有387唯（占总许多人48%），其中就会有组织BRCA1/2为变异（tBRCAm）的病征有235唯（占总许多人29%），HRD乙型肝炎的非有组织BRCA1/2变异（non-tBRCAm）的病征有152唯（占总许多人19%）。即通过检验HRD随之而来的变异不平衡性可理论上假设额外约20%的病征，从PARPi中就会夙着获益的病征可从20%的BRCAm许多人到50%的HRD许多人。同期面世的另一项Ⅲ期随机、双盲、疗效解读临床实验PRIMA的研究者结果比方说纳入了针对HRD亚组的量化。通过Myraid一些公司的My Choice HRD test判断病征共存HRD的脑瘤许多人中就会，载运BRCA1/2变异的病征接纳尼拉帕博的中就会位PFS为22.1个月末，可用疗效的许多人中就会位PFS为10.9个月末（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2没牵涉到变异的HRD病征接纳尼拉帕博治疗法的PFS为19.6个月末，疗效组为8.2个月末（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1许多人量化结果基本一致，PRIMA研究者终于入组的733唯病征若按373唯（50.9%）病征共存HRD。3. 分析报告相似性重组复原弱点的生物标记物BRCA1/2变异的变异以及病征对锰类抗生素的引人注目性可顺利假设PARPi治疗法引人注目的许多人。此外，还可量化HR路中中就会就其变异的变异付诸假设PARPi的目的。2019年ASCO上面世的Ⅱ期临床实验TOPARP-B的研究者资料示意HR路中中就会除BRCA1/2以外，几个这两项变异如ATM、CDK12和PALB2比方说可不同高度假设转移性阉割抵抗型癌（mCRPC）病征对PARPi的综合。2019年ESMO上公布的Ⅲ期临床实验PROfound研究者资料夙示载运BRCA1/2或ATM变异的mCRPC病征，PARPi罗伊帕博与恩杂鲁胺或阿比特龙是比起，主要研究者终点影像学无进展生存期夙着提升（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各类别变异变异的量化中就会，夙示BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等变异都可能与罗伊帕博加长PFS的就其。有研究者夙示，通过检验相似性重组信号路中中就会各就其变异的变异，可检验不止大约30%的胚系相似性重组变异变异（HRRm）。上述所述的通过检验上游变异变异或者推论病征对锰类抗生素的引人注目度来判断病征究竟共存HRD以外，另一种被称之为变异瘢痕检验的方法可用做分析报告HRD随之而来变异不平衡的严重高度来假设病征对PARPi的。变异瘢痕检验主要包括三种方法学：小分子比较变异组繁育（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单残基多态性的脱氧核糖核酸量化，以及基于变异相似性的脱氧核糖核酸量化（mutational signatures）。目前应用做临床实验者的两种变异瘢痕检验试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）原则上为通过基于单残基多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的脱氧核糖核酸量化。Myraid一些公司的myChoice HRD和Foundation一些公司的FoundationFocusCDxBRCALOH原则上是通过若按算变异组中就会的染色体出现异常来对变异组的不平衡高度顺利进行分析报告，差异在于各自的正则表达式。Myraid一些公司的myChoice HRD通过量化染色体的3种出现异常——线粒体的等位变异不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）以及大片段迁到（large-scale transition，LST），若按算LOH、TAI、LST三个加权在样本中就会不止现的数量，≥42分表述为HRD乙型肝炎。Foundation一些公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过量化染色体杂合性丢失占整个变异组的人口比唯，≥16% LOH 表述为HRD乙型肝炎。需要指不止的是无论是Myraid还是Foundation，上述所述各自的变异瘢痕若按算结果原则上就会结合BRCA1/2变异的变异静止状态，终于给不止针对HRD静止状态的分析报告。另外我们不必关切到即便可用变异瘢痕检验来分析报告变异组的静止状态也并非能够完全假设病征对于PARPi的引人注目性。有关BRCA1/2的回复变异或者二次变异则强调了样本的时效性对于指导假设抗生素的不可或缺含义。有研究者报道所有牵涉到锰耐药脑瘤病征有相近一半的人口比唯是由于在接纳锰类抗生素治疗法的过程中就会不止现了BRCA机制的丧失。因此对首次采样的有组织顺利进行变异瘢痕检验的结果不能代表当前病征体内的静止状态。4. 总结通过BRCA1/2变异的变异或判断病征对于锰类抗生素引人注目来假设PARPi的依旧是目前临床上最为行之理论上的手段。我们也不必重视除此以外临床实验者资料的不止发点，通过HRR变异检验和变异瘢痕检验来反应HRD静止状态可理论上假设脑瘤病征可用PARPi的。目前国内尚无经验证可理论上假设PARPi的变异瘢痕检验试剂盒，但是相应的产品刚刚紧锣密鼓地开发中就会，有基于SNP顺利进行脱氧核糖核酸量化来付诸对HRD的分析报告，也有尝试通过以变异相似性的脱氧核糖核酸量化为突破口。不必指不止无论可用何种方法学来付诸HRD检验，终于也就是说就会经历严格所设若按的回顾性和/或全面性临床实验者的验证。在等待资料的途中就会，我们并非不能用为普通人，揭示诸如HRRm对于假设PARPi的效用比方说就会有利于我们更好地理解HRD与PARPi的关系。