肥厚型病变病 (HCM) 是所有基因性脑部病中都最典型的一种，是随之而来心源性离世的主要或许。它的特点是病变异常增厚，随着一段时间的推移才会随之而来脑部功能障碍，并最终随之而来心意志力衰竭。
一篇发表在加拿大国家科学院院刊( PNAS ) 上论文描述了一项复杂的长期深入研究结果，这项深入研究使人们对基因等位基因如何在线粒体水平上发挥作用随之而来HCM有了新的认识，并为如何预防它发放了新的视角。
在这项论文中都，作者解释话说，目前已经发现了一千多个随之而来HCM的基因等位基因。其中都大多数存在于编码肌节蛋白的基因中都，肌节蛋白是是都由转化成和调节屈曲和抗拒的病变本体块。大约三分之一的等位基因位于 β 病变细胞骨架，这是马达脑部线粒体屈曲的主要核糖体。大约三分之一的等位基因位于β病变素，即马达脑部线粒体屈曲的主要核糖体。病变以及我们身体中都的每一块肌肉组织的屈曲是由社会活动蛋白细胞骨架沿着微管分子可链 "行走 "的每一次转化成的，这一每一次被统称横桥反应器。在此每一次中都，ATP 形式的化学能升华为做功，最终随之而来脑部屈曲。
在屈曲以前，串联在一起的多糖细胞骨架分子可的一条股的颈部紧贴着微管分子可。当被统称生物系统的“能量货币”的ATP分子可与细胞骨架颈部为基础时，肌肉组织屈曲开始。细胞骨架尾和连在一起的ATP随后与微管分离，启动ATP的羧酸，从而升华为ADP和一个葡萄糖基团。这一每一次特赦不止能量，将细胞骨架“锁定”为高能完全，并相反细胞骨架的形状，使其准备好沿着微管爬行。此时，矿石从细胞骨架中都特赦不止来，使细胞骨架倡议微管并特赦矿石，这随之而来细胞骨架走到下一条微管链上并屈曲肌肉组织。所有这些，涉及数百万尾细胞骨架在微管上行走的步骤，需要几微秒才能顺利进行，必须以相应的更快发生，以维持脑部肥胖。
由于HCM经常不止现在有β病变蛋白等位基因的症状身上，因此有人假设HCM等位基因才会随之而来一连串的事件，最终表现为对脑部本身的伤害。这项深入研究对这一观念开展了验证试，重点放于单个等位基因 P710R 上，它相当层面地减小了排泄社会活动更快——细胞骨架变频器在微管上行走的更快，而其他MYH7等位基因则随之而来了社会活动更快的上升。
该项目的首要深入研究问题是了解与症状脑部病相关的等位基因如何在线粒体水平上相反脑部功能。
该工作团队使用 CRISPR 技术通过将 P710R 等位基因插入其中都来编辑全人类抑制的多能干线粒体病变线粒体（都由脑部屈曲的线粒体）。这种纯粹的、无等位基因的线粒体系发放了一个完美的基准，可以与线粒体开展相比较，非常精确地看到P710R等位基因的直接影响。例如，深入研究工作团队现在正在测试相异基因背景下与脑部病相关的各有不同等位基因的直接影响。
深入研究职员表示，可以有 10 与生俱来在这种核糖体中都较强相异的基因等位基因，他们可能较强各有不同层面的临床意义，因为他们DNA的其余部分是各有不同的；这就是使我们成为个体的或许。这些可帮助我们监测基因等位基因的结果是什么。通过相比较各有不同等位基因的直接影响，可以开始梳理这些相反如何随之而来 HCM。它使我们能够走近线粒体如何以及为什么适合于以这种方式等位基因，并获取数据并将其与脑部壁的厚度和南岸发生的所有其他两件事连系痛快。
这项深入研究始于近 15 年前，现在，CRISPR技术使深入研究职员能够所设计不止表达与脑部病症有关的特定等位基因的线粒体，然后评估分子可和功能相反，以确定已在HCM症状身上发现的个别等位基因的线粒体直接影响。这些深入研究将从机制上了解个别等位基因在分子可水平上如何升华为症状的HCM。
在该项目中都，一旦导入等位基因，深入研究工作团队对线粒体开展探测，使用牵引意志力显微，这种探测可以同时观察跳动的线粒体和它转化成的意志力。他们使用光阱在分子可水平上对相异的等位基因核糖体开展了单独的深入研究，在该衣橱中都，当细胞骨架尾沿着细胞骨架行走时，抵消光压以精确控制夹在波纹两者之间的细胞骨架 "哑铃 "的位置和军事意志力量，从而校准细胞骨架的动意志力反应器。该测定声称，P710R等位基因减小了细胞骨架社会活动的步长和细胞骨架与微管分离的速率。
这些观察结果随后与细胞骨架变频器如何在线粒体中都相互作用以转化成意志力的计算静态开展了相比较。结果证实了被统称细胞骨架的 "激级抗拒完全 "的调节的关键作用。正如深入研究职员解释的那样，细胞骨架尾花费大量一段时间处于激松弛完全，常指的是它与微管解离的完全下。任何相反细胞骨架变频器与微管为基础的一段时间或强度的等位基因或药物都才会相反线粒体意志力转化成和相反马达重塑和生长或肥大的南岸信号事件。
建模预测 P710R 抑制的 SRX/DRX 类比包络对于过度屈曲至关重要。
本深入研究中都发现P710R等位基因才会冲击激抗拒完全。结果，在可携带等位基因的线粒体中都，更多的细胞骨架尾与微管为基础，这解释了在这些线粒体中都观察到的军事意志力量上升。
深入研究工作团队表示，在如此广泛的多学科合作中都衔接这些的实验室和这些技能工作，并看到分子可校准和计算，以及线粒体衍生的校准，使其能够开展新技术和剖析单个等位基因，直接测试特定等位基因如何导入随之而来 HCM 的相反，随后可以开始技术开发静态并确定未来药物疗法。我们不只是识别症状，而是可以深入研究功能障碍的基础机制，然后在它变成病症以前在线粒体水平上解决这些问题。
参考资料：
Alison Schroer Vander Roest, Chao Liu, Makenna M. Morck, Kristina Bezold Kooiker, Gwanghyun Jung, Dan Song, Aminah Dawood, Arn Jhingran, Gaspard Pardon, Sara Ranarvaziri, Giovanni Fajardo, Mingming Zhao, Kenneth S. Campbell, Beth L. Pruitt, James A. Spudich, Kathleen M. Ruppel, Daniel Bernstein.Hypertrophic cardiomyopathy β-cardiac myosin mutation (P710R) leads to hypercontractility by disrupting super relaxed state.Proceedings of the National Academy of Sciences Jun 2021, 118 (24) e2025030118; DOI: 10.1073/pnas.2025030118
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